I Radicali Liberi e l’antiossidazione

 A)Generalita’ Nel linguaggio corrente, si parla di Radicali Liberi come di specie chimiche derivanti dall’ossigeno: un atomo di ossigeno è circondato da quattro coppie di elettroni e, quando i processi metabolici dell’organismo gliene strappano uno, l’atomo derubato diviene per l’appunto un RL, che cerca di ripristinare la propria struttura rimpiazzando l’elettrone perso, rubandolo a sua volta ad un’altra molecola. Questo tentativo di furto crea, però, un altro RL, con l’innesco di una reazione a catena che lede le strutture cellulari. La definizione di RL, invero, pur identificando tutte le sostanze biologicamente attive derivanti dall’ossigeno, è impropria: non tutte, fra queste, contengono nel loro orbitale esterno elettroni spaiati bensì appaiati. Le sostanze derivanti dall’ossigeno, sebbene tutte lesive dell’integrità cellulare, comprendono allora: a) sia i RL in senso stretto (radicale idrossilico, anione superossido, ossido nitroso); b) sia altre sostanze derivanti dall’ossigeno (perossido d’idrogeno, acido ipocloroso, ossigeno singoletto), definite come ROS (Reactive Oxigen Species).  B)Radicali Liberi in senso stretto.– Radicale idrossilico (OH). E’ strettamente reattivo e si genera all’interno della cellula nella reazione fra acqua ossigenata e ferro o rame liberi o chelati, nella reazione detta di Fenton. – Anione superossido (02). Viene prodotto in una grande quantità di reazioni fisiologiche dell’organismo umano, fra cui le principali: nell’ossidazione della emoglobina, nei mitocondri a livello della catena di trasporto elettronico, nel reticolo endoplasmatico, nei macrofagi, nei neutrofili immunologicamente attivati. – Ossido nitroso (NO). Viene sintetizzato ad opera di una sintetasi, a partire dall’arginina e la sua produzione può essere bloccata da inibitori della sintetasi stessa, come la N metilarginina. L’NO si trova in due forme fondamentali: costituiva (presente nei neuroni e in altre cellule) e inducibile (indotta nell’endotelio vasale dalle’ interleuchine liberate dalle cellule infiammatorie, per cui viene prodotto in gran quantità in tutte le condizioni infiammatorie sistemiche, come nello shock). Sostanze attive derivanti dall’ossigeno o ROS (Reactive Oxigen Species).- Perossido d’idrogeno (H2 02). Ha lunga e duratura emivita ed è il prodotto di dismutazione del superossido ad opera di enzimi, le superossidodismutasi o SOD, rame-zinco-manganese dipendenti. L’intervento delle SOD è fondamentale perchè bloccano il reattivo anione superossido trasformandolo nella meno reattiva acqua ossigenata, sebbene questa attraversi la membrana cellulare e dentro la cellula reagisca con ferro o rame liberi o chelati, con formazione di radicale idrossilico.- Acido ipocloroso. Nasce dall’interazione fra agenti esterni e cellule del sistema immunitario: è molecola altamente lesiva per proteine ed aminoacidi del DNA. I RL hanno di base un ruolo protettivo (le cellule immunitarie, ad esempio, le impiegano come armi di difesa contro microrganismi patogeni) e sono di norma contrastati dal cosiddetto “pool antiossidativo” (secondo un modello di bilancia omeostatica) costituito da sostanze intracellulari enzimatiche e da extracellulari anche non enzimatiche (fra cui melatonina e bilirubina), così divise: 1) Antiossidanti enzimatici: superossido – dismutasi o SOD (Cu-Zn-Mn dipendente); glutationperossidasi; catalasi. 2) Antiossidanti non enzimatici lipofili: betacarotene; vit. E; ubichinolo. 3) Antiossidanti non enzimatici idrofili: glutatione ridotto; vit.C; ac. urico; albumina. 4) Sequestratori di ioni dei metalli di transizione, potenti attivatori dello stress ossidativo cellulare: ceruloplasmina (sequestra gli ioni rame). Quando, però, la quantità degli stessi RL aumenta al punto da non poter essere più contrastati, verificandosi il cosiddetto “stress ossidativo”, essi esplicano tutti i loro danni a carico delle strutture biologiche. Tali danni possono riguardare sia le membrane (ove avviene una lipoperossidazione, cioè l’innesco, in genere ad opera di un idrossiradicale, di una reazione a catena di ossidazione degli acidi grassi polinsaturi presenti nei fosfolipidi di cui sono ricche le membrane cellulari stesse), sia alcune molecole insature presenti nelle cellule (aminoacidi, purine, catecolamine), sia lo stesso nucleo cellulare (con danneggiamento delle basi del DNA e dell’RNA e conseguenti, possibili errori di trascrizione e traduzione dell’informazione genica). B) I danni alle strutture biologiche Vari organi o sistemi rimangono compromessi dai RL: 1) Sistema cardiovascolare: studi recenti sulla sequenza aterogenetica evidenziano il forte ruolo delle LDL ossidate e dei RL derivanti in particolare dai Macrofagi: Secondo il modello risultante da tali studi, le LDL (modificate ossidativamente ad opera dei macrofagi, delle cellule endoteliali, delle cellule muscolari lisce ed in ogni caso dalle forme attive dell’ossigeno) da un verso attraggono nell’intima i monociti circolanti e, infarcendoli di gocce lipidiche, Ii trasformano in cellule schiumose; d’altro canto bloccano in situ tali macrofagi, inibendone il rientro nella corrente ematica. Ma sussiste anche un danno diretto (sino alla necrosi) delle cellule endoteliali (con denudazione di aree intimali) ad opera dei RL (anione superossido, radicale idrossilico, perossido d’idrogeno), che vengono immessi dalle cellule schiumose nel sottoendotelio, unitamente ad enzimi litici quali collagenasi, elastasi, lipasi. Tramite l’azione del PDGF, di eventuali altri fattori di crescita e dei prodotti di ossidazione dell’acido arachidonico (endoperossidi, trombossano A2, malonildialdeide), rimarrebbe consolidata in via definitiva la placca o la lesione aterosclerotica in sè. Infine, l’intervento dei RL si traduce anche in alterazioni emostatiche ed emoreologiche (ad esempio sul fibrinogeno, sull’aumentata viscosità ematica, sulla ridotta deformabilità eritrocitaria), perchè esse danneggiano le proteine dotate di gruppi superficiali SH, acidi nucleici (a livello di basi azotate e molecole saccaridiche), collagene (30% delle proteine totali), ac. ialuronico (viene depolimerizzato), elastina arteriosa. Un danno specifico operato dai RL è la lipoperossidazione delle cellule muscolovasali della zona cardiaca interessata da un infarto che riconosce poi marcate riduzioni di enzimi antiossidanti (SOD e glutationperossidasi). 2) Sistema broncopolmonare: il polmone, per le sue caratteristiche anatomofunzionali, è un organo particolarmente a rischio di danno ossidativo. Gli ossidanti vengono prodotti dalle cellule parenchimali durante i normali processi biochimici, ma possono arrivare al polmone anche attraverso la via esogena: il fumo di sigaretta rappresenta il caso più tipico, insieme a quello indotto dall’inquinamento ambientale; altre fonti sono rappresentate dalle cellule infiammatorie in condizione di stimolazione cronica. Il processo infiammatorio, ritenuto il maggior meccanismo patogenetico della BPCO, è caratterizzato da fenomeni di vasodilatazione ed aumentata permeabilità capillare, da incremento delle cellule caliciformi e da un infiltrato cellulare con macrofagi e neutrofili, essendo stata dimostrata l’azione di alcuni mediatori (fra cui l’elastasi e la mieloperossidasi dei neutrofili) in grado di danneggiare l’epitelio respiratorio. I RL sono presenti nelle sedi di infiammazione sia per la produzione endogena di macrofagi e neutrofili che per l’inspirazione di fumo di sigaretta. 3) Pancreas: i RL aumentano enormemente le lipoperossidazioni delle membrane delle cellule di Langerhans e le lesioni del loro DNA, favorendo in modo chiaro la progressione diabetica. 4) Cristallino: i polipeptidi del cristallino vengono modificati da perossidi e radicali idrossilici in modo ingravescente, sino alla formazione di cataratta. 5)Sinovia: l’ac. ialuronico presente nel liquido sinoviale viene depolimerizzato dai radicali idrossilici, in chiara connessione con lo sviluppo di artropatie. 6) Sistema nervoso: il tessuto cerebrale è l’organo maggiormente esposto ai danni da RL. E’ infatti molto ricco di acidi di grassi polinsaturi (loro substrato preferito); è carente di alcuni enzimi antiossidanti (come glutationperossidasi, SOD e catalasi); a parità di peso, consuma più ossigeno, con abbondanza di reazioni ossidoriduttive e maggior sensibilità al danno radicalico. Il danno alle strutture biologiche prodotto dallo stress ossidativo (perossidazione in particolare) costituisce via comune dei diversi meccanismi molecolari che sostengono molte malattie degenerative del sistema nervoso (Parkinson, Alzheimer, Sclerosi multipla, corea di Huntington). Appaiono inoltre interessanti le sperimentazioni sui traumatizzati spinali: le perossidazioni successive ai traumi che inducono danno nervoso e questo stesso possono essere bloccate nell’80% dei casi intervenendo immediatamente con dosi elevate di antiossidanti (glutatione, vit. C) per via parenterale. 7) Infezioni: l’attenzione dei ricercatori è concentrata sulle condizioni dell’ambiente cellulare interno, favorenti o meno l’attecchimento e la diffusione dell’infezione. Si è visto che un virus, per potersi riprodurre dentro una cellula, ha bisogno di un ambiente ossidato e inoltre, aggiungendo glutatione ridotto alle cellule infettate dal virus, si ottiene la risoluzione dell’infezione. Dalla Germania, dagli USA, dalla Francia, giungono lavori sull’AIDS che hanno come razionale lo stress ossidativo cellulare e la conseguente terapia antiossidante, visto anche che i principali farmaci antiretrovirali lo incrementano notevolmente con decremento dei livelli di glutatione ridotto, ubichinolo e vit. E. 8) Cancro: i RL presenti in gran quantità nelle cellule cancerose si possono bloccare aumentando i livelli intracellulari di enzimi antiossidanti (SOD e catalasi). Due informazioni: A) Fumo di sigaretta: insieme a numerose sostanze (fra cui il tossicissimo cadmio), esso veicola nell’organismo la nicotina ed i tiocianati che da essa derivano: vengono così favoriti il release delle catecolamine e la successiva formazione di RL come il perossido d’idrogeno, ogni sigaretta accesa essendo in grado di produrre quindici milioni di miliardi di RL. B )Radio-televisione-computer: i numerosi stimoli visivi e acustici di questi tre mezzi veicolano informazioni rapide, spesso contraddittorie e paradossali, esitando in netta diminuzione delle riserve di SOD ed in astenia generalizzata. C)Sistemi di difesa dai RL: Ci si può difendere dai danni prodotti dai RL con gli antiossidanti. Questi, grazie alla loro particolare struttura molecolare, possono cedere un elettrone ai RL stabilizzandoli, ma senza diventare a loro volta pericolosi cacciatori di elettroni. Gli antiossidanti sono suddivisi in: 1) Farmaci antiossidanti: esiste un’intensa ricerca dedita alla messa a punto di farmaci sintetici anti RL, da impiegare sia come supporto in determinate condizioni patologiche, sia come antiossidanti nella dieta giornaliera. I più importanti e noti sono, fra essi, il glutatione ridotto e l’acetilcisteina. 2) Enzimi endogeni: tale linea di ricerca si occupa di potenziare la naturale attività antiossidante dell’organismo o di stimolare i potenti enzimi antiossidanti endogeni, come la SOD e la glutationperossidasi. 3) Sostanze nutritive antiossidanti: i nutrienti ad attività antiossidante in natura sono centinaia, ma i più noti sono i seguenti: – ubichinone o CoQ 10 (pur importante nel metabolismo energetico); – vitamina A (effetto anticancerogeno); – betacarotene o provitamina A (sequestra i singoli ioni d’ossigeno e altri radicali e protegge le LDL); – vitamina C (sequestra i radicali -OH); – vitamina E (inibisce la catena degli eventi ossidativi); – biotlavonoidi (sottogruppo di polifenoli ad attività antiossidante, contenuti in frutta e verdure). Si sottolinea che la vitamina E blocca i RL catturando i radicali idrossilici ma trasformandosi in radicale, potendo tornare vitamina nativa solo se la vitamina C le cede un atomo di idrogeno: associarle è ottimale. Gli antiossidanti nutritivi ideali devono avere un basso peso molecolare (in modo da poter passare intatti dall’apparato digerente al circolo sanguigno) e devono avere un potere antiossidante almeno paragonabile a quello dei potenti enzimi endogeni (come SOD e glutationperossidasi). A tal riguardo, un’industria britannica ha commercializzato (anche in Italia), in forme farmaceutiche quali le compresse, ottimi e ricchi estratti vegetali ricavati da agrumi, acerola, rosa canina, ribes nero ed altri.

Michele Montuori